Sangue de caranguejos-ferradura fossilizados é ironicamente vital para a medicina moderna. Uma nova alternativa feita em laboratório poderia salvar a espécie.

Crustáceos fossilizados podem salvar vidas A irônica importância do sangue de caranguejos-ferradura na medicina moderna. Uma alternativa em laboratório pode preservar a espécie.

Como é que animais frequentemente chamados de “fósseis vivos”, porque mal mudaram ao longo de milhões de anos, são tão importantes na medicina moderna? O sangue do caranguejo-ferradura é usado para produzir uma substância chamada de lisado de amebócitos de limulus, ou LAL, que os cientistas usam para testar substâncias tóxicas chamadas de endotoxinas em medicamentos intravenosos.

Essas toxinas, produzidas por bactérias, são onipresentes no ambiente e não podem ser removidas simplesmente através da esterilização. Elas podem causar uma reação historicamente denominada de “febre de injeção”. Uma concentração alta pode levar a choque e até mesmo à morte.

A identificação de LAL como um detector altamente sensível de endotoxinas foi uma grande conquista em termos de segurança médica no século XX. No entanto, agora, críticos estão levantando questões sobre os impactos ambientais e o processo de revisão e aprovação de alternativas sintéticas ao sangue de caranguejo-ferradura.

Nós estudamos ciência, tecnologia e políticas públicas e recentemente publicamos um relatório técnico examinando questões sociais, políticas e econômicas associadas ao uso de caranguejos-ferradura para produzir LAL. Vemos esse problema como um caso de teste para problemas complicados que afetam várias agências e exigem atenção à natureza e à saúde humana.

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Uma solução oceânica

Médicos começaram a injetar pacientes com várias soluções no século XIX, mas apenas na década de 1920 a bioquímica Florence Seibert descobriu que as reações febris eram causadas por água contaminada nessas soluções. Ela criou um método para detectar e remover as substâncias que causavam essa reação, que se tornou o padrão médico na década de 1940.

Conhecido como o teste de pirogênio em coelhos, exigia que os cientistas injetassem medicamentos intravenosos em coelhos e monitorassem os animais. Um coelho com febre indicava que um lote de medicamentos estava contaminado.

O método LAL foi descoberto por acidente. Trabalhando com caranguejos-ferradura no Marine Biological Laboratory em Woods Hole, Massachusetts, nas décadas de 1950 e 1960, o patobiologista Frederik Bang e o pesquisador médico Jack Levin observaram que o sangue azul dos animais coagulava de maneira curiosa. Através de uma série de experimentos, eles isolaram a endotoxina como agente coagulante e desenvolveram um método para extrair o LAL do sangue. Essa substância gelatinizava ou coagulava quase instantaneamente na presença de toxinas que causam febre.

Pesquisadores acadêmicos, empresas biomédicas e a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos refinaram a produção de LAL e compararam-na ao teste em coelhos. Na década de 1990, o LAL era o método aprovado pela FDA para testar medicamentos em busca de endotoxinas, substituindo em grande parte os coelhos.

Produzir LAL requer colher caranguejos-ferradura dos oceanos e praias, retirando até 30% do seu sangue em laboratório e devolvendo os caranguejos vivos ao oceano. Há disputa sobre quantos caranguejos morrem no processo – as estimativas variam de alguns por cento a 30% ou mais – e sobre possíveis efeitos prejudiciais aos sobreviventes.

Hoje existem cinco produtores de LAL licenciados pela FDA ao longo da costa leste dos EUA. A quantidade de LAL que eles produzem, e seu valor de vendas, são proprietários.

Isca versus biotecnologia

Conforme a produção biomédica de LAL aumentou na década de 1990, também aumentou a coleta de caranguejos-ferradura para uso como isca para outras espécies, principalmente enguias e buchos para os mercados estrangeiros de frutos do mar. Nos últimos 25 anos, centenas de milhares – e nos primeiros anos, milhões – de caranguejos-ferradura foram capturados anualmente para esses fins. Combinadas, as duas pescas matam mais de meio milhão de caranguejos-ferradura a cada ano.

Não há uma estimativa total da população concordada para o Limulus, mas o mais recente avaliação federal das pescas de caranguejos-ferradura constatou que a população não estava crescendo nem diminuindo de forma significativa.

Os conservacionistas estão preocupados, e não apenas com os caranguejos. Milhões de aves migratórias migram ao longo da costa atlântica, e muitas param na primavera, quando os caranguejos-ferradura desovam em praias do meio Atlântico, para se alimentar dos ovos dos caranguejos. Especialmente para maçaricos-vermelhos – uma espécie que pode migrar até 9.000 milhas entre a ponta da América do Sul e o Ártico canadense – se alimentar dos ovos dos caranguejos-ferradura fornece um impulso energético essencial em sua árdua jornada.

Os maçaricos-vermelhos foram classificados como ameaçados sob a Lei de Espécies Ameaçadas em 2015, principalmente porque a pesca de caranguejos-ferradura ameaçava essa importante fonte de alimento. À medida que as colheitas de caranguejos biomédicos igualaram ou superaram as colheitas de iscas, grupos de conservação começaram a pedir à indústria de LAL que encontrasse novas fontes.

Alternativas biomédicas

Muitos medicamentos importantes são derivados de organismos vivos. A penicilina, o primeiro antibiótico importante, foi originalmente produzido a partir de mofo. Outros medicamentos atualmente em uso vêm de fontes incluindo vacas, porcos, galinhas e peixes. O oceano é uma fonte promissora para tais produtos.

Quando possível, sintetizar essas substâncias em laboratórios – especialmente medicamentos amplamente utilizados como insulina – oferece muitos benefícios. É geralmente mais barato e eficiente, e evita colocar espécies em risco, além de abordar preocupações de alguns pacientes sobre o uso de produtos médicos derivados de animais.

Nos anos 1990, pesquisadores da Universidade Nacional de Cingapura inventaram e patentearam o primeiro processo de criação de um composto sintético para detecção de endotoxinas usando DNA de caranguejo-ferradura e tecnologia de DNA recombinante. O resultado, chamado de Fator C recombinante (rFC), imitava a primeira etapa da reação em cascata de três partes que ocorre quando o LAL é exposto a endotoxinas.

Mais tarde, várias empresas de biomedicina produziram suas próprias versões de rFC e compostos chamados de reagentes recombinantes em cascata (rCRs), que reproduzem toda a reação do LAL sem o uso de sangue de caranguejo-ferradura. No entanto, hoje em dia, o LAL ainda é a tecnologia dominante para detectar endotoxinas na medicina.

A principal razão é que a Farmacopeia dos Estados Unidos, uma organização quase regulatória que estabelece padrões de segurança para produtos médicos, considera rFC e rCR como métodos “alternativos” para a detecção de endotoxinas, o que requer validação caso a caso para uso – um processo potencialmente demorado e caro. A FDA geralmente segue a Farmacopeia dos Estados Unidos.

Algumas grandes empresas farmacêuticas com recursos financeiros consideráveis se comprometeram a mudar do LAL para o rFC. Mas a maioria dos produtores de medicamentos continua usando o método testado e comprovado.

Grupos de conservação querem que a Farmacopeia dos Estados Unidos certifique totalmente o rFC para uso na indústria sem testes ou validação adicionais. Em sua opinião, os produtores de LAL estão atrasando a aprovação de rFC e rCR para proteger seu mercado de detecção de endotoxinas. A Farmacopeia dos Estados Unidos e os produtores de LAL argumentam que estão fazendo sua devida diligência para proteger a saúde pública.

Mudanças estão por vir

Mudanças podem estar a caminho. Todos os principais produtores de LAL agora têm seus próprios produtos recombinantes – um reconhecimento tácito de que os mercados e as regulamentações estão caminhando para formas livres de Limulus para testar endotoxinas.

Os reguladores da pesca no Atlântico estão atualmente considerando novos limites de colheita para caranguejos-ferradura, e a Farmacopeia dos Estados Unidos está ponderando orientações sobre alternativas recombinantes para o LAL. Comentários públicos serão solicitados durante o inverno de 2024, seguidos pela revisão da Farmacopeia dos Estados Unidos e da FDA.

Mesmo que o rFC e o rCR não sejam aprovados imediatamente, acreditamos que coletar dados mais completos sobre as populações de caranguejos-ferradura e exigir mais transparência da indústria do LAL sobre como ela lida com os caranguejos representaria um progresso. Assim como direcionar as empresas médicas a usar produtos recombinantes para testes durante o processo de fabricação, enquanto o LAL é usado exclusivamente para testes do produto final.

Elaborar políticas sobre questões científicas complexas em várias agências é sempre difícil. Mas, na nossa opinião, ações incrementais que protejam tanto a saúde humana quanto o meio ambiente podem ser passos importantes para a frente.

Kristoffer Whitney, Professor Associado de Ciência, Tecnologia e Sociedade, Instituto de Tecnologia de Rochester e Jolie Crunelle, Aluna de Mestrado em Ciência, Tecnologia e Políticas Públicas, Instituto de Tecnologia de Rochester

Este artigo é republicado do The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.