Antidepressivos inovadores com menos efeitos colaterais podem ajudar milhões de americanos. Aqui está como o futuro do tratamento pode parecer.

Antidepressivos revolucionários com menos efeitos colaterais podem ser a luz no fim do túnel para milhões de americanos. Descubra como o futuro do tratamento pode ser incrível!

Existem dezenas de antidepressivos no mercado, e eles funcionam extremamente bem para muitas pessoas. Mas eles têm pouco ou nenhum efeito para metade daqueles que os experimentam. Até recentemente, tudo o que os médicos podiam fazer era continuar prescrevendo mais remédios para o que parecia ser um alvo em grande parte impenetrável.

Mas os tratamentos mais recentes disponíveis e os que estão por vir estão encontrando sucesso ao abordar esse problema de um ângulo completamente diferente.

A história dos antidepressivos

A maioria dos antidepressivos tem como alvo o mesmo sistema: o sistema monoaminérgico. Eles funcionam aumentando os níveis de um ou mais dos neurotransmissores monoaminérgicos no cérebro que estão envolvidos no humor – serotonina, norepinefrina e dopamina.

Os inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) foram o primeiro tipo de antidepressivos desenvolvidos. Eles foram largamente substituídos por medicamentos com menos efeitos colaterais.

• Os pais estão roubando as identidades de seus filhos para obter ace...
• A Fundação Matthew Perry foi criada para ajudar a combater o vício,...
• O aumento do desemprego está próximo de um ponto de viragem crucial...

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), que surgiram na década de 1980, atuam sobre a serotonina. Os inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSNs) atuam sobre a serotonina e norepinefrina. O Wellbutrin (bupropiona) – que é o único inibidor de recaptação de norepinefrina e dopamina (IRND) aprovado pelo FDA para depressão – atua sobre norepinefrina e dopamina.

“Mas eles não são fundamentalmente diferentes uns dos outros e um não é melhor do que outro”, diz o Dr. James Murrough, M.D., Ph.D., diretor do Centro de Depressão e Ansiedade da Discovery and Treatment na Escola de Medicina Icahn, no Mount Sinai em Nova York. (Murrough também consultou e fez parte de conselhos consultivos de várias empresas farmacêuticas e de biotecnologia que desenvolvem tratamentos para transtornos mentais.)

Além disso, quando uma pessoa já experimentou dois antidepressivos diferentes, permaneceu com cada um tempo suficiente para sentir os efeitos e não obteve alívio, sua depressão é considerada resistente ao tratamento.

Mesmo para as pessoas que se beneficiam desses medicamentos, eles não são pílulas perfeitas. Entre os problemas, os ISRSs e IRSNs podem levar semanas para fazer efeito. Eles podem diminuir a libido, tornar o orgasmo impossível e podem causar uma série de outros efeitos colaterais, incluindo ganho de peso, boca seca e diarreia. Por todas essas razões, é fundamental encontrar medicamentos que abordem o problema de forma diferente.

Focado na serotonina

Em outubro, a FDA aprovou os comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de gepirona (Exxua) da Fabre-Kramer Pharmaceuticals. Em vez de visar receptores de serotonina de forma geral, como os ISRSs, ele mira em um receptor específico: o receptor 1A de serotonina.

Em testes clínicos, os comprimidos aliviaram a depressão sem os efeitos colaterais sexuais que podem levar algumas pessoas a desistirem dos ISRSs. E não houve efeitos adversos sobre peso, pressão arterial, frequência cardíaca ou função hepática. A previsão é que esteja disponível no início de 2024.

Terapia com cetamina para depressão

No entanto, nem todos se beneficiam dos medicamentos que atuam nas monoaminas. O desenvolvimento de esketamina (Spravato) ajudou a direcionar a atenção para além desses neurotransmissores.

A FDA aprovou o medicamento da Johnson & Johnson para depressão resistente ao tratamento em 2019. A esketamina é derivada de um anestésico pediátrico chamado cetamina. Através da pesquisa pioneira na Universidade Yale, descobriu-se que o medicamento parecia aliviar a depressão intensa e resistente quase imediatamente. E ele fez isso sem atuar nas monoaminas.

“A cetamina meio que quebrou todas as regras”, diz Murrough à ANBLE. “Ela não tem efeito direto sobre o sistema monoaminérgico, serotonina ou algo assim.”

A cetamina afeta outro neurotransmissor, o glutamato, que é conhecido como um neurotransmissor excitatório. Entre seus muitos efeitos fisiológicos que podem desempenhar um papel na depressão, a cetamina aumenta os níveis de glutamato, o que pode ser como ela oferece um alívio tão imediato da depressão. Algumas pessoas se sentem melhor no mesmo dia.

É um game changer para algumas pessoas que são informadas de que precisam dar semanas para os antidepressivos tradicionais fazerem seu trabalho, apenas para não obter alívio e depois começar o processo novamente com outro medicamento semelhante.

Mas também traz riscos. A cetamina é um sedativo e pode causar dissociação – ou seja, um desligamento do seu corpo, mente e realidade, como uma viagem de drogas. Também possui potencial de abuso. A cetamina também é conhecida como a droga de festa Special K. Por essas razões, a esketamina só pode ser administrada no consultório de um médico. As diretrizes da FDA recomendam que os pacientes permaneçam com o médico por duas horas após receberem a dose. É administrado duas vezes por semana no primeiro mês, depois uma vez por semana no próximo mês e é reduzido a partir daí.

“Desde que a cetamina tem sido muito eficaz, espero ver no futuro compostos que tenham mecanismos de ação semelhantes à cetamina, mas com melhor segurança, menos efeitos adversos e menor potencial de abuso”, diz Melissa Taft Manners, professora assistente no College of Science and Mathematics da Rowan University em Nova Jersey.

Produtos em desenvolvimento em várias empresas farmacêuticas visam tornar a cetamina e outras drogas dissociativas, como psicodélicos como MDMA, ainda melhores como antidepressivos. Alguns medicamentos combinam cetamina com outras substâncias para estender sua eficácia e reduzir a necessidade de visitas tão frequentes ao médico. Outros estudos exploram maneiras de reduzir os efeitos alucinógenos da cetamina e de psicodélicos, mas mantendo os efeitos antidepressivos.

Novos medicamentos que visam o glutamato

Os efeitos antidepressivos da cetamina são parte do que levou os pesquisadores a explorar outros medicamentos que visam o glutamato – como o venerável supressor de tosse dextrometorfano encontrado no Robitussin e outros xaropes sem receita. Assim como a cetamina, ele interage com o glutamato. Agora, ele é encontrado no medicamento Auvelity da Axsome Therapeutics. Aprovado pela FDA no ano passado, esse novo medicamento combina dextrometorfano e bupropiona (Wellbutrin). E, assim como a esketamina, ele funciona rápido. Nos ensaios clínicos, as pessoas sentiram os efeitos em cerca de uma semana.

GABA: o complemento do glutamato

Enquanto a esketamina estava em ensaios clínicos e a caminho da aprovação da FDA em 2019, também estava o brexanolone (Zulresso), o primeiro medicamento aprovado pela FDA especificamente para depressão pós-parto da Sage Therapeutics.

Na gravidez, os níveis do neuroesteróide allopregnanolona, um produto do hormônio progesterona, aumentam. Após o parto, eles caem rapidamente. Acredita-se que essa queda repentina possa causar depressão pós-parto. O Brexanalone, uma forma intravenosa desse neuroesteróide relacionado à gravidez, eleva os níveis e alivia a depressão. A allopregnanolona aumenta a atividade do neuro-transmissor GABA.

“Enquanto o glutamato estimula as células cerebrais, o GABA, o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, tende a acalmá-las”, diz Murrough.

No ano passado, a Sage Therapeutics obteve a aprovação da FDA para sua forma em comprimidos deste medicamento, zuranolone (Zurzuvae), que mostrou aliviar os sintomas da depressão pós-parto em apenas três dias.

Agora, cientistas de várias universidades estão investigando se o GABA é um alvo eficaz para a depressão em geral.

Outros antidepressivos no horizonte

Os antidepressivos ainda em desenvolvimento visam outros aspectos de nossa biologia que podem desempenhar um papel na depressão.

“Muitos processos biológicos, receptores, variações genômicas, fatores ambientais e circuitos cerebrais são hipotetizados como parte do processo da depressão”, Manners diz à ANBLE. “Se tivermos uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes à doença, teremos uma melhor oportunidade de identificar novos alvos para o tratamento.”

O Navacaprant da Neumora Therapeutics está em fase III de ensaios clínicos. Este medicamento é um antagonista do receptor opioide kappa (KOR), não sendo confundido com opioides, como morfina e fentanil.

Os antagonistas de KOR, na verdade, são o foco da pesquisa no tratamento da depressão, ansiedade e transtornos de uso de substâncias. A ideia é que essas drogas parecem atenuar os efeitos do estresse que pode desencadear essas e muitas outras condições psiquiátricas.

Essas drogas parecem abordar um dos sintomas mais preocupantes da depressão – a perda de motivação e interesse em praticamente tudo. “Elas podem ser especialmente eficazes para a motivação prejudicada e a experiência de prazer embotada – anedonia”, diz o Dr. John Krystal, professor de psiquiatria na Faculdade de Medicina da Yale, que liderou a pesquisa que confirmou os efeitos antidepressivos rápidos da cetamina. (Krystal é co-inventor de patentes relacionadas à cetamina intranasal que foram licenciadas para Johnson & Johnson). “Mesmo entre os pacientes que respondem globalmente aos antidepressivos padrão, a anedonia residual pode ser um problema”, ele diz à ANBLE.

Pode haver outros alvos desconhecidos para os medicamentos antidepressivos. Murrough, por exemplo, está atualmente conduzindo pesquisas sobre um medicamento anti-convulsivo que, até recentemente, ninguém suspeitava que também poderia aliviar a depressão.

“Há muitos motivos para se entusiasmar agora com o tratamento da depressão”, diz Murrough. “As coisas estão se movendo”.